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中山大学JBC解析抑癌miRNA

浏览数:5927  发表于:2015-09-07

       生物通报道:AKT信号在星形细胞瘤的进展过程中,起着重要的作用,但是AKT组成性激活的根本分子机制,仍然没有得以阐释。越来越多的研究报道称,microRNAs通过直接靶定多个致癌基因或肿瘤抑制基因,参与星形细胞瘤的恶性行为。最近,来自中山大学的研究人员在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表一项研究表明,miR-542-3p在星形细胞瘤进展过程中充当一个负调节因子,miR-542-3p下调有助于AKT信号的异常激活,从而显示,miR-542-3p可能是高级星形细胞瘤的一个潜在治疗靶点。中山大学第一附属医院的张恒,和中山大学中山医学院热带病防治研究教育部重点实验室的吴珏衍,是本文的共同通讯作者。

       星形细胞瘤是最常见的原发性成人恶性脑肿瘤,患者的中位总生存时间仅14.6个月,比低等级疾病的预后结果更差。高级别星形细胞瘤目前的治疗方法包括手术、放疗和化疗,大多都是不成功的,主要是由于肿瘤细胞的高度侵袭性。此外,移除浸润在脑组织周围的肿瘤细胞,几乎是不可能的,从而导致术后不久的肿瘤复发和进展。

       值得注意的是,恶性胶质瘤(是星形细胞瘤最侵袭性的形式)患者,具有90%以上的复发率,复发患者的中位生存时间低至46个月。因此,理解分子基础、并确定引发星形细胞瘤侵袭性的关键分子,将有助于提供潜在适用的治疗药物,并改善星形细胞瘤患者的治疗效果。

      越来越多的证据表明,蛋白激酶BAKT)通路,在星形细胞瘤的侵袭行为中,起着关键的作用。AKT是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在星形细胞瘤中是组成性激活的,并与这种疾病患者的不良预后密切相关。AKT的活性增加,可促进侵袭性恶性胶质瘤细胞的恶性行为,并且AKT的下调可大量地抑制恶性胶质瘤细胞的侵袭。

      最近,科学家们认识到,microRNAs通过直接结合靶mRNA3UTRs,在蛋白质表达的调控过程中发挥重要作用,从而导致它们的转录后抑制。microRNAs的异常表达,已被确定在各种人类肿瘤中发挥致癌或抑癌因子的作用,从而展示出非常有前景的抗癌潜力。据报道,miR-542-3p——位于Xq26.3,在非小细胞肺癌和乳腺癌中是下调的,可分别直接靶定生存蛋白或血管生成素-2,从而导致生长停滞和血管生成抑制。

      在这项研究中,研究人员发现,在恶性胶质瘤细胞系和星形细胞瘤组织中,miR-542-3p的表达是下降的,miR-542-3p表达水平降低,与高的组织病理级别和星形细胞瘤患者不良预后有关。外源性miR-542-3p不仅通过靶定AKT1,而且通过直接下调其两个重要的上游调控因子(ILKPIK3R1),抑制恶性胶质瘤细胞侵袭。值得注意的是,过度表达的miR-542-3p可降低AKT1磷酸化,并且,直接或间接地抑制核转位和β连环蛋白的反式激活活性,以行使其抗侵袭作用。

       此外,miR-542-3p表达水平与AKT活性、以及人类星形细胞瘤样本中的ILKPIK3R1水平呈负相关性。这些研究结果表明,miR-542-3p在星形细胞瘤的进展过程中充当一个负调节因子,miR-542-3p的下调有助于AKT信号的异常激活,从而显示,miR-542-3p可能是高级别星形细胞瘤的一个潜在治疗靶点。



来源:生物通